导语
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种侵袭性强、预后较差的分子分型，其中约1/3为HR阴性/HER2低表达，这部分人群既往按照TNBC接受相应的治疗，但整体获益不佳。基于DESTINY-Breast04（DB04）研究的惊艳成果，HER2低表达正式被确立为乳腺癌新的治疗分型，扩大了超过半数可接受抗HER2靶向治疗的患者比例[1]，这对于乳腺癌的精准诊疗策略具有重要意义。然而对于HER2低表达TNBC患者而言，高度的肿瘤异质性对其精准诊疗提出了挑战。德曲妥珠单抗（T-DXd）凭借创新机制和卓越疗效，在克服肿瘤异质性方面具有绝对优势，为HER2低表达TNBC精准治疗提供了重要保障。医学界特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授深入阐述德曲妥珠单抗突破肿瘤异质性，实现HER2低表达TNBC精准诊疗这一话题，现将重要内容整理如下，以飨读者。
HER2低表达TNBC存在高度异质性，为其精准诊疗带来巨大挑战
2012年，Gerlinger等研究者证实了肿瘤异质性的存在。随后，肿瘤异质性问题越来越多地被提及[2]。肿瘤异质性是指同类肿瘤的瘤间与同一肿瘤的瘤内存在形态、功能差异的瘤细胞亚群。其中瘤内异质性与肿瘤的发生、转移和耐药等密切相关，是近年来肿瘤领域研究的热点，也是精准医疗的突破口[3]。
很多研究已经证实HER2低表达乳腺癌存在广泛的瘤内异质性，包括时间异质性（原发灶与转移灶之间或者原发灶不同时段的肿瘤存在的差异）和空间异质性（同一肿瘤不同取材区域或者原发灶与转移灶之间存在的差异）[3]。一项纳入446例追踪新辅助治疗前后HER2表达从原发灶到残存病灶演变的研究[4]显示，整体表达差异率为26.4%，主要由HER2低表达转变为HER2 0(14.8%)，或由HER2 0转变为HER2低表达(8.9%)。另外一项研究[5]纳入547例患者，探索了原发性乳腺癌进展为局部复发或远处转移乳腺癌时HER2低表达的演变过程，结果发现原发灶和转移灶HER2不一致的总发生率为38.0%，且主要由转变为HER2低表达或从HER2低表达发生转变的病例组成。复旦大学附属肿瘤医院开展的一项纳入98例HER2低表达乳腺癌患者的研究[6]表明，27.6%的患者原发灶和转移灶的HER2结果不一致，主要由HER2低表达转移灶转变为HER2 0 (81.5%, n=22/27)。
上述研究共同表明，HER2表达状态在HER2低表达乳腺癌疾病演变过程中呈现动态变化，即表现出高度的时空异质性。近期Nature子刊发表的邵志敏教授团队针对中国HER2低表达乳腺癌分子特征和临床意义的研究[7]揭示，在中国TNBC患者中，HR阴性/HER2低表达乳腺癌可能代表一个独特的分子实体，其分子亚型、体细胞突变、基因表达和HER2 0表达肿瘤的代谢特征具有特殊性和异质性。研究成果验证了HER2低表达TNBC的高度异质性。而这种异质性的存在，对于乳腺癌的精准诊疗带来了极大困难。随着对HER2低表达分子生物学以及临床病理学等方面的深入研究，探索HER2低表达精准治疗已经成为乳腺癌领域的热点方向。
图1. HR阴性/HER2低表达乳腺癌患者中存在不同的亚型
德曲妥珠单抗凭借创新机制和卓越疗效，有效克服肿瘤异质性
DB04研究是首个在HER2低表达乳腺癌中取得阳性成果的国际III期临床试验，研究纳入557例不可切除和/或转移性HER2低表达（IHC 1+/IHC 2+且ISH-）乳腺癌患者，入组患者既往接受过1-2线晚期化疗，其中HR阳性患者为内分泌难治型，2:1随机分配至德曲妥珠单抗组和医生选择的治疗（TPC）/化疗组，结果表明[8]：
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在HR阴性患者中，德曲妥珠单抗组的中位PFS长达8.5个月，相比化疗组的2.9个月，延长近半年（HR=0.46，95%CI 0.24-0.89）；中位OS长达18.2个月，相比化疗组（8.3个月）延长了近10个月（HR=0.48，95%CI 0.24-0.95）。此外，德曲妥珠单抗组的ORR达到50%，是化疗组16.7%的近3倍。
图2. DB04研究中HR阴性患者的PFS和OS结果
图3. DB04研究中的ORR结果
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针对不同HER2表达亚组，德曲妥珠单抗相比化疗组也有显著PFS获益，与总人群具有一致趋势。
----HER2 IHC 1+：10.0个月 vs 4.8个月，HR=0.48，95CI% 0.36-0.63；
----HER2 IHC 2+/ISH-：9.9个月 vs 5.1个月，HR=0.55，95CI% 0.39-0.76。
该研究结果确立了HER2低表达为新的可靶向治疗获益人群，而德曲妥珠单抗则是HER2低表达晚期乳腺癌领域目前首个且唯一获批的标准治疗选择。
2022年SABCS公布的DB04研究中针对不同肿瘤样本分析的亚组数据[9]表明，不管样本类型如何，只要患者检测为HER2低表达，其接受德曲妥珠单抗相比化疗均有显著PFS获益，与总人群趋势一致。即德曲妥珠单抗的疗效不受肿瘤标本差异导致的异质性影响。而这一优势与其独特的药物属性密切相关，德曲妥珠单抗由曲妥珠单抗和高活性拓扑异构酶I抑制剂载药通过优化的可裂解四肽连接子偶联而成。德曲妥珠单抗在HER2介导的内化作用下进入肿瘤细胞后，其连接子能在溶酶体蛋白酶的作用下被特异性识别并切割，从而释放出细胞毒载药起到抗肿瘤杀伤作用，并且渗透性载药还能进入邻近肿瘤细胞发挥旁观者效应[10,11]。这些说明，德曲妥珠单抗的抗肿瘤作用并不完全依赖于对HER2信号通路的阻断，而是主要取决于高活性载药的细胞毒杀伤作用，并且得益于强效旁观者效应。DAISY研究[12]结果显示，德曲妥珠单抗针对不同HER2表达水平的肿瘤均有效，因而能够广泛覆盖HER2动态变化的各个疾病阶段。
图4. 德曲妥珠单抗的作用机制
TNBC患者HER2 IHC 0重复活检可增加HER2低表达检出率，
筛选出近1/3德曲妥珠单抗治疗获益人群
精准识别HER2低表达状态具有重要的临床意义，既往研究表明，TNBC中HER2低表达状态呈动态变化，但对疾病进展过程中HER2表达的变化规律尚无统一定论。2023年ASCO大会中一项研究针对重复活检与HER2低表达结果之间的相关性进行了探索（摘要号：1005）[13]。该研究纳入2017-2022年512例诊断为TNBC（ER/PR<10%，且HER2阴性）的患者，根据患者确诊时的临床分期及活检样本类型，将活检结果分为空心针穿刺（Core Biopsy）、手术切除及复发/转移性阶段，并按照疾病进程对活检结果进行排序。
结果表明，随着重复活检次数增加，HER2低表达的患者比例增加。在1、2、3、4、≥5次活检时，HER2低表达的比例分别为59%、73%、83%、83%和100%。
图5. HER2低表达检出率随着重复活检次数增加而增加
在既往HER2 IHC 0的女性患者中，每次重复活检时，大约1/3转化为HER2低表达（例如首次活检时305/512，第二次活检时41/127，第三次活检时8/24，第四次活检时3/8）。
图6. 既往HER2 IHC 0的女性患者每次重复活检约1/3转化为HER2低表达
该研究结果表明，TNBC患者的HER2表达状态呈现动态变化，对于既往没有检测出HER2表达的TNBC，在疾病进展时应该进行重复活检，以增加患者从德曲妥珠单抗治疗中获益的机会。《ESMO专家共识声明(ECS)：HER2低表达乳腺癌的定义、诊断和管理》[14]指出：德曲妥珠单抗治疗可根据原发肿瘤或转移后任何点的HER2低表达状态，如果整个病程仅为HER2 0表达状态，建议再次活检以重新评估HER2表达水平（证据质量：高，推荐意见强度：较强）。
总结
在精准诊疗时代，肿瘤异质性越来越成为HER2低表达TNBC诊疗领域的重要挑战，德曲妥珠单抗具有创新结构设计和独特作用机制，能够广泛覆盖不同HER2表达状态的异质性肿瘤，有效克服乳腺癌的时空异质性。并且通过重复活检，先前为HER2 IHC 0的TNBC患者，约有1/3可检测出新的HER2低表达状态，从而获得德曲妥珠单抗的治疗机会，大幅度延长生存期。未来期待临床和病理医生携手并进，共同推进HER2低表达乳腺癌精准诊疗的快速发展，更大程度造福于乳腺癌患者。
专家介绍
马飞 教授
中国医学科学院肿瘤医院
中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
长江学者特聘教授、主任医师、博士生导师
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
Cancer Innovation主编
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号
参考文献
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